Retatrutid vs. Tirzepatid: Jaký je mezi nimi rozdíl?

Retatrutid a Tirzepatid jsou dva úzce příbuzné metabolické peptidy, které se však v jednom zásadním ohledu liší: Tirzepatid aktivuje dva receptory metabolických hormonů, zatímco Retatrutid aktivuje tři..

Tirzepatid je duální agonisté receptorů GIP/GLP-1 s rozsáhlou klinickou evidencí a regulatorním schválením pro metabolické indikace. Retatrutid přidává aktivitu glukagonového receptoru (GCGR) k agonismu receptorů GIP a GLP-1 a je zkoumán jako trojitý agonisté nové generace.

Toto srovnání zkoumá rozdíly mezi retatrutidem a tirzepatidem v aktivitě receptorů, mechanismu, publikovaných zjištěních týkajících se úbytku hmotnosti, metabolických účincích, klinickém vývoji a současném stavu výzkumu.

Retatrutid vs. Tirzepatid v přehledu

Nejdůležitější rozdíl tedy není v tom, že by tyto dvě sloučeniny patřily do zcela odlišných tříd. Spíše, Retatrutid rozšiřuje koncept duálního agonisty, který zavedl tirzepatid, zavedením aktivity glukagonového receptoru.

Co je Tirzepatid?

Tirzepatid je účinná farmaceutická látka používaná v komerčních lécích Mounjaro a Zepbound. Je to syntetický peptid navržený tak, aby aktivoval oba receptor pro glukózo-dependentní insulinotropní polypeptid (GIP) a receptor pro glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1).

Signaling receptorů GLP-1 je spojeno s glukózo-dependentní sekrecí inzulinu, sníženou sekrecí glukagonu za hyperglykemických podmínek, zpomaleným vyprázdňováním žaludku a regulací chuti k jídlu.

GIP poskytuje dodatečnou inkretinovou dráhu, která se podílí na sekreci inzulínu, zpracování živin a metabolické regulaci.

Spojení těchto dvou drah v jedné molekule představovalo významný posun nad rámec agonistů receptoru GLP-1, jako je semaglutid.

Tirzepatid byl následně zkoumán v rámci rozsáhlého klinického programu zahrnujícího diabetes 2. typu, obezitu a související metabolické stavy.

Co je Retatrutid?

Retatrutide je syntetický peptidový agonista cílící na tři receptory současně: GIP, GLP-1 a glukagon (GCG/GCGR).

První dva cíle se překrývají s tirzepatidem. Hlavním rozdílem je přidání agonismu glukagonového receptoru.

Glukagon je běžně spojován s regulací glukózy v játrech, avšak signalizace glukagonového receptoru ovlivňuje také metabolismus lipidů, využití substrátů a výdej energie.

Důvodem pro použití retatrutidu je proto kombinace účinků na chuť k jídlu a metabolismus spojených se signalingem inkretinů s další dráhou, která potenciálně ovlivňuje výdej energie.

To vedlo k tomu, že je retatrutide označován jako trojitý agonista.

Klíčový rozdíl: duální vs. triplexní agonismus

Postup mezi několika hlavními třídami metabolických peptidů lze zjednodušit takto:

Semaglutid → GLP-1

Tirzepatid → GIP + GLP-1

Retatrutid → GIP + GLP-1 + glukagon

Pouhé počítání receptorů však nestanovuje, že jedna sloučenina je inherentně “lepší” než jiná. Biologický účinek závisí na faktorech, mezi které patří potence receptorů, rovnováha receptorů, farmakokinetika, dávka a charakteristiky zkoumané populace.

Dodatečná složka glukagonu je nicméně určujícím farmakologickým rozdílem mezi retatrutidem a tirzepatidem.

Proč přidat aktivitu glukagonového receptoru?

Signaling GLP-1 a GIP primárně ovlivňují chuť k jídlu, regulaci glukózy a metabolismus živin. Aktivace glukagonového receptoru zavádí další metabolickou dráhu.

Experimentální důkazy naznačují, že signalizace glukagonu může zvýšit výdej energie a ovlivnit oxidaci lipidů a využití substrátů. Vědci proto zkoumali, zda by pečlivě vyvážená aktivita glukagonu mohla doplnit účinky vyvolané agonismem GLP-1 a GIP.

Retatrutide představuje jeden z nejpokročilejších klinických testů této strategie se třemi receptory.

Retatrutide vs Tirzepatide: zjištění týkající se úbytku hmotnosti

Obě sloučeniny vedly v průběhu klinických hodnocení k podstatnému snížení tělesné hmotnosti. Přímé srovnání však vyžaduje opatrnost, protože hlavní studie zaměřené na obědvnictví pro přípravky Retatrutide a Tirzepatide byly samostatné studie zahrnující různé účastníky, protokoly, délky léčby a dávky.

Nešlo o studie typu head-to-head.

Tirzepatid

Ve studii fáze 3 SURMOUNT-1 byli dospělí s obezitou nebo nadváhou bez cukrovky sledováni po dobu 72 týdnů.

Průměrné změny tělesné hmotnosti byly:

Tyto výsledky zařadily tirzepatid mezi nejúčinnější metabolické látky zkoumané ve velkých klinických studiích obezity fáze 3.

Retatrutid

V publikované klinické studii fáze 2 s retatrulidem zaměřené na obezitu byli dospělí s obezitou nebo nadváhou sledováni po dobu 48 týdnů.

Průměrné změny tělesné hmotnosti zahrnovaly:

Při nejvyšší zkoumané dávce dosáhlo průměrné snížení 24,21 TP3T ve 48. týdnu. Důležité je, že křivka úbytku hmotnosti v publikované studii 2. fáze nebyla ve 48. týdnu zřetelně ustálená.

Tyto poznatky vyvolaly značný výzkumný zájem o to, zda trojnásobný agonismus GIP/GLP-1/glukagonu by mohl rozšířit metabolické účinky pozorované u dřívějších sloučenin založených na inkretinu.

Lze procenta retatrutidu a tirzepatidu porovnávat přímo?

Nespolehlivě.

Je lákavé porovnat hodnotu 24,21 TP3T u retatrutidu s hodnotou 20,91 TP3T u tirzepatidu a dojít k závěru, že retatrutid vedl k úbytku hmotnosti o přibližně tři procentní body více. To by však byla příliš zjednodušující interpretace.

Obrázek retatrutidu pochází z 48týdenní studie fáze 2, zatímco údaj o tirzepatidu pocházel z 72týdenní studie fáze 3. Studie se lišily v uspořádání, charakteristikách účastníků, titračních protokolech a dalších proměnných. Skutečné porovnání účinnosti by v ideálním případě vyžadovalo randomizovanou srovnávací studii.

Dostupné důkazy tedy podporují tvrzení, že obě sloučeniny prokázaly v klinickém výzkumu neobvykle velký úbytek hmotnosti, zatímco výsledky fáze 2 retatrutidu poskytly pádný důvod pro další zkoumání trojitého agonismu.

Metabolické účinky přesahující tělesnou hmotnost

Zájem výzkumu o oba peptidy přesahuje rámec snižování hmotnosti.

Tirzepatid byl podrobně studován ohledně vlivu na:

• glykemická kontrola
• inzulinová citlivost
• lačný cukr
• HbA1c
• obvod pasu
• lipidové parametry
• krevní tlak
• několik stavů spojených s obezitou

Výzkum retatrutidu podobně zaznamenal změny v celé řadě kardiometabolických ukazatelů. Jeho složka glukagonového receptoru je mimořádně zajímavá, protože může ovlivňovat energetický výdej a metabolismus lipidů prostřednictvím mechanismů, které se liší od čisté inkretinové signalizace.

To představuje jednu z nejdůležitějších mechanistických otázek týkajících se trojitých agonistů.

Retatrutid vs. tirzepatid – poločas vylučování

Oba peptidy byly navrženy pro prodlouženou biologickou aktivitu kompatibilní s podáváním jednou týdně v klinických studiích.

Eliminační poločas tirzepatidu je přibližně pět dní.

U retatrutidu se uvádí poločas eliminačního rozpadu přibližně šest dní.

Jejich farmakokinetické profily jsou proto v zásadě podobné, pokud jde o frekvenci dávkování zkoumanou v klinických studiích, a to navzdory jejich odlišným receptorovým profilům.

Bezpečnost a snášenlivost v klinickém výzkumu

Obě sloučeniny vyvolaly gastrointestinální nežádoucí účinky typické pro metabolické terapie založené na inkretinu.

Často hlášené události zahrnují:

• nevolnost
• průjem
• zvracení
• zácpa
• snížená chuť k jídlu

Tyto účinky byly obecně nejvýraznější během zvyšování dávky.

V klinické studii fáze 2 s retatrutidem byly gastrointestinální nežádoucí účinky závislé na dávce a převážně mírné až středně závažné. Bylo rovněž pozorováno zvýšení srdeční frekvence závislé na dávce, které dosáhlo vrcholu během studie a následně kleslo. Tirzepatid má podstatně větší bezpečnostní soubor dat díky svému rozsáhlému programu vývoje ve fázi 3 a následnému klinickému použití.

Tento rozdíl v úrovni vědeckých důkazů je důležitý při porovnávání obou látek.

Vyzrálost výzkumu: důležitý rozdíl

Receptorový profil není jediným zásadním rozdílem.

Tirzepatid je již zavedená farmaceutická sloučenina s regulovaným schválením a velmi rozsiahlymi klinickými důkazy.

V roce 2022 obdržela registraci k uvádění na trh v EU a je schválena pro léčbu diabetu 2. typu a kontrolu hmotnosti u vhodných pacientů.

Retatrutide zůstává ve fázi výzkumu.

Jeho zjištění z 2. fáze vedla k rozsáhlému programu 3. fáze TRIUMPH a předběžné výsledky 3. fáze se začaly objevovat v roce 2026. Retatrutid však nezískal schválení regulačních úřadů. V důsledku toho pro tirzepatid existuje v současnosti mnohem více dlouhodobých klinických důkazů než pro retatrutid.

Tak čím se vlastně Retatrutid liší od Tirzepatidu?

Nejjednodušší odpověď je aktivita glukagonového receptoru.

Obě sloučeniny aktivují:

GIP + GLP-1

Retatrutide navíc aktivuje:

+ glukagon

Tato třetí dráha může ovlivňovat energetický výdej, metabolismus lipidů a využití substrátů spolu s účinky na chuť k jídlu a regulaci glukózy, které jsou spojeny s inkretinovou sinalizací. Zda to nakonec přinese klinicky významné výhody oproti duálnímu agonismu u různých populací, je přesně jednou z otázek, na které má probíhající výzkum retatrutidu odpovědět.

Retatrutide vs Tirzepatide: přehled výzkumu

Tirzepatid prokázal, že kombinovaný agonismus receptorů pro GIP a GLP-1 může vyvolat metabolické účinky, které přesahují ty, jaké byly historicky pozorovány při agonismu samotného receptoru pro GLP-1. Retatrutid tento koncept rozšiřuje o aktivitu receptoru pro glukagon.

Publikované důkazy tak představují zajímavý posun ve výzkumu metabolických peptidů:

jednoduchý agonismus → duální agonismus → triplový agonismus

Tirzepatid má v současnosti mnohem větší a vyzrálejší základnu důkazů, včetně regulatorního schválení a rozsáhlého výzkumu fáze 3.

Retatrutide zůstává zkoumanou látkou, ale jeho klinické výsledky učinily z trojitého receptorového agonismu významnou oblast metabolického výzkumu.

Klíčová vědecká otázka tedy nespočívá jednoduše v tom, zda Retatrutid nebo Tirzepatid vyvolává větší číselnou změnu tělesné hmotnosti, ale zda přidání vyvážené aktivity receptoru pro glukagon smysluplně mění metabolické účinky dosažitelné kombinovaným agonismem GIP a GLP-1.

Často kladené otázky

Je Retatrutide totéž co Tirzepatide?

Ne. Oba aktivují receptory GIP a GLP-1, ale Retatrutid navíc aktivuje glukagonový receptor. Tirzepatid je proto klasifikován jako duální agonista, zatímco Retatrutid je trojitý agonista.

Hlavní rozdíl mezi Retatrutidem a Tirzepatidem spočívá v počtu hormonálních receptorů, na které působí. Tirzepatide je duální agonistou receptorů pro GLP-1 a GIP, zatímco Retatrutide je trojitým agonistou, což znamená, že stimuluje receptory pro GLP-1, GIP a navíc i pro glukagon (GCG). Díky tomuto třetímu mechanismu ukazuje Retatrutide v dosavadních studiích ještě vyšší potenciál pro úbytek hmotnosti.

Hlavním farmakologickým rozdílem je aktivita glukagonového receptoru. Tirzepatid cílí na receptory GIP a GLP-1, zatímco Retatrutid cílí na receptory GIP, GLP-1 a glukagonu.

Je Retatrutide silnější než Tirzepatide?

Publikované studie zaznamenaly podstatné snížení hmotnosti u obou látek, avšak výsledky z oddělených klinických studií by neměly být interpretovány jako přímé měřítko relativní účinnosti. Kontrolovaná srovnávací studie („head-to-head“) by poskytla silnější důkaz pro takové srovnání.

Co bylo zkoumáno podrobněji?

Tirzepatid. Dokončil rozsáhlý program vývoje ve fázi 3 a má regulatorní schválení pro metabolické indikace. Retatrutid je novější a nadále probíhá jeho klinické zkoumání.

Je Retatrutid schválený?

Ne. Retatrutid zůstává investigativní sloučeninou a nezískal schválení regulačních úřadů.

Je Retatrutide to samé jako Mounjaro nebo Zepbound?

Ne. Mounjaro a Zepbound jsou komerční lék, jejichž účinnou látkou je tirzepatid. Retatrutid je jiný trojitý agonista receptorů GIP, GLP-1 a glukagonu, který je stále ve fázi výzkumu a nemá v současné době schválený komerční název.

Je tirzepatid schválen v Evropě?

Ano. Tirzepatid je účinná látka v přípravku Mounjaro, který má registraci pro uvádění na trh v EU pro stanovené metabolické indikace.

Proč se retatrutid nazývá trojitý agonista?

Protože jedna molekula aktivuje tři receptory metabolických hormonů: GIP, GLP-1 a glukagon.

Studují se Retatrutid a Tirzepatid jednou týdně?

Ano. Jejich prodloužené farmakokinetické profily podpořily podávání jednou týdně v klinickém výzkumu.

Související výzkum

Podrobnější vysvětlení rozdílů v signalizaci GLP-1, GIP a glukagonu najdete v našem průvodci agonisté GLP-1, duální a triplicitní receptoroví agonisté.

Výzkumníci mohou rovněž prozkoumat profily jednotlivých látek pro Retatrutid a Tirzepatid, včetně analytických specifikací, dávkové dokumentace a souvisejících výzkumných informací.

Reference

1. Jastreboff AM a kol. Trojitý hormonální receptorový agonista retatrutid při obezitě – klinická studie fáze 2. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Jastreboff AM a kol. Tirzepatid jednou týdně k léčbě obezity. New England Journal of Medicine. 2022.
3. Rosenstock J, et al. Retatrutid, agonista receptorů pro GIP, GLP-1 a glukagon, u lidí s diabetem 2. typu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a aktivní látkou kontrolovaná paralelní studie fáze 2. The Lancet. 2023.
4. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Mounjaro (tirzepatide): Evropská veřejná hodnotící zpráva.
5. Eli Lilly and Company. Klinický vývoj retatrutidu a novinky ohledně programu TRIUMPH.