Retatrutide vs Tirzepatide: qual è la differenza?

Retatrutide e Tirzepatide sono due peptidi metabolici strettamente correlati, ma differiscono per un aspetto fondamentale: Il tirzepatide attiva due recettori degli ormoni metabolici, mentre il retatrutide ne attiva tre..

Il tirzepatide è un doppio agonista dei recettori GIP/GLP-1 con una vasta base di evidenze cliniche e approvazione normativa per indicazioni metaboliche. Il retatrutide aggiunge l'attività del recettore del glucagone (GCGR) all'agonismo dei recettori GIP e GLP-1 ed è attualmente studiato come triplo agonista di nuova generazione.

Questo confronto esamina le differenze tra Retatrutide e Tirzepatide nell'attività recettoriale, nel meccanismo d'azione, nei risultati di perdita di peso pubblicati, negli effetti metabolici, nello sviluppo clinico e nello stato attuale della ricerca.

Retatrutide vs Tirzepatide a colpo d'occhio

La distinzione più importante non è quindi che i due composti appartengano a classi completamente differenti. Piuttosto, Il retatrutide estende il concetto di duplice agonista stabilito dal tirzepatide introducendo l'attività del recettore del glucagone.

Cos'è Tirzepatide?

Il tirzepatide è il principio attivo utilizzato nei medicinali commerciali Mounjaro e Zepbound. È un peptide sintetico progettato per attivare entrambi i recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e recettore del peptide-1 simili al glucagone (GLP-1).

La segnalazione del recettore del GLP-1 è associata alla secrezione di insulina glucosio-dipendente, alla ridotta secrezione di glucagone in condizioni di iperglicemia, al ritardo dello svuotamento gastrico e alla regolazione dell'appetito.

Il GIP fornisce un ulteriore percorso delle incretine coinvolto nella secrezione di insulina, nella gestione dei nutrienti e nella regolazione metabolica.

La combinazione delle due vie in un'unica molecola ha rappresentato un importante sviluppo rispetto ai soli agonisti del GLP-1 come il Semaglutide.

Il tirzepatide è stato successivamente studiato in un ampio programma clinico che comprende il diabete di tipo 2, l'obesità e le relative condizioni metaboliche.

Cos'è Retatrutide?

Il retatrutide è un agonista peptidico sintetico che ha come bersaglio tre recettori contemporaneamente: GIP, GLP-1 e glucagone (GCG/GCGR).

I primi due bersagli si sovrappongono al Tirzepatide. La differenza principale è l'aggiunta dell'agonismo del recettore del glucagone.

Il glucagone è comunemente associato alla regolazione del glucosio epatico, ma la segnalazione del recettore del glucagone influenza anche il metabolismo dei lipidi, l'utilizzo dei substrati e il dispendio energetico.

La logica alla base del Retatrutide è quindi quella di combinare gli effetti sull'appetito e metabolici associati alla segnalazione delle incretine con un percorso aggiuntivo che potenzialmente influisce sul dispendio energetico.

Ciò ha portato a definire il Retatrutide come un agonista triplo.

La differenza chiave: duplice o triplice agonismo

La progressione tra diverse importanti classi di peptidi metabolici può essere semplificata come:

Semaglutide → GLP-1

Tirzepatide → GIP + GLP-1

Retatrutide → GIP + GLP-1 + glucagone

Tuttavia, il semplice conteggio dei recettori non stabilisce che un composto sia intrinsecamente “migliore” di un altro. L'effetto biologico dipende da fattori che includono la potenza del recettore, l'equilibrio dei recettori, la farmacocinetica, la dose e le caratteristiche della popolazione studiata.

Tuttavia, l'ulteriore componente di glucagone è la distinzione farmacologica determinante tra Retatrutide e Tirzepatide.

Perché aggiungere l'attività del recettore del glucagone?

La segnalazione di GLP-1 e GIP influisce principalmente sull'appetito, sulla regolazione del glucosio e sul metabolismo dei nutrienti. L'attivazione del recettore del glucagone introduce un'altra via metabolica.

Prove sperimentali suggeriscono che la segnalazione del glucagone possa aumentare il dispendio energetico e influenzare l'ossidazione dei lipidi e l'utilizzazione dei substrati. I ricercatori hanno quindi studiato se un'attività del glucagone attentamente bilanciata possa integrare gli effetti prodotti dall'agonismo del GLP-1 e del GIP.

Il retatrutide rappresenta uno dei test clinici più avanzati di questa strategia a triplo recettore.

Retatrutide vs Tirzepatide: risultati sulla perdita di peso

Entrambi i composti hanno prodotto riduzioni sostanziali del peso corporeo durante gli studi clinici. Tuttavia, il confronto diretto richiede cautela poiché i principali studi sull'obesità con Retatrutide e Tirzepatide sono stati studi separati che hanno coinvolto diversi partecipanti, protocolli, durate del trattamento e dosi.

Non erano studi di confronto diretto.

Tirzepatide

Nello studio di fase 3 SURMOUNT-1, adulti con obesità o sovrappeso senza diabete sono stati studiati per 72 settimane.

Le variazioni medie del peso corporeo sono state:

Questi risultati hanno stabilito il tirzepatide come uno dei composti metabolici più efficaci studiati nei grandi studi sull'obesità di fase 3.

Retatrutide

Nel trial di Fase 2 pubblicato su Retatrutide per l'obesità, adulti con obesità o sovrappeso sono stati studiati per 48 settimane.

Le variazioni medie del peso corporeo includevano:

Alla dose massima oggetto dello studio, la riduzione media ha raggiunto 24,21 TP3T a 48 settimane. È importante sottolineare che, nello studio di fase 2 pubblicato, la curva di perdita di peso non aveva raggiunto un plateau evidente alla settimana 48.

Questi risultati hanno suscitato un notevole interesse nella comunità scientifica riguardo alla possibilità che l’agonismo triplo GIP/GLP-1/glucagone potesse estendere gli effetti metabolici osservati con i precedenti composti a base di incretine.

È possibile confrontare direttamente le percentuali relative al retatrutide e al tirzepatide?

Non in modo affidabile.

Si è tentati di confrontare il valore di 24,21 TP3T relativo al retatrutide con quello di 20,91 TP3T relativo al tirzepatide e di concludere che il retatrutide abbia determinato una perdita di peso superiore di circa tre punti percentuali. Si tratterebbe però di un’interpretazione eccessivamente semplicistica.

La figura del Retatrutide proveniva da Studio di fase 2 della durata di 48 settimane, mentre il dato relativo al tirzepatide proveniva da uno studio Studio di Fase 3 di 72 settimane. Gli studi differivano per disegno, caratteristiche dei partecipanti, protocolli di titolazione e altre variabili. Un vero confronto di efficacia richiederebbe idealmente uno studio randomizzato a confronto diretto.

I dati disponibili consentono quindi di affermare che Entrambi i composti hanno dimostrato una riduzione di peso insolitamente significativa nel corso della ricerca clinica, mentre i risultati di Fase 2 di Retatrutide hanno fornito una solida motivazione per continuare a studiare il triplo agonismo.

Effetti metabolici oltre il peso corporeo

L'interesse di ricerca per entrambi i peptidi va oltre la riduzione del peso.

Il tirzepatide è stato oggetto di studi approfonditi per valutare i suoi effetti su:

• controllo glicemico
• sensibilità all'insulina
• glicemia a digiuno
• HbA1c
• circonferenza vita
• parametri lipidici
• pressione arteriosa
• diverse condizioni associate all'obesità

La ricerca sul retatrutide ha analogamente riportato cambiamenti in molteplici parametri cardiometabolici. La sua componente del recettore del glucagone è particolarmente interessante perché potrebbe influenzare il dispendio energetico e il metabolismo dei lipidi attraverso meccanismi che differiscono dalla pura segnalazione delle incretine.

Questo rappresenta una delle questioni meccanicistiche più importanti che riguardano i tripli agonisti.

Emivita di Retatrutide vs Tirzepatide

Entrambi i peptidi sono stati progettati per un'attività biologica prolungata compatibile con una somministrazione settimanale negli studi clinici.

Il tirzepatide ha un'emivita di eliminazione di circa cinque giorni.

Il retatrutide ha un'emivita stimata di circa sei giorni.

I loro profili farmacocinetici sono pertanto ampiamente simili in termini di frequenza di dosaggio studiata clinicamente, nonostante i loro diversi profili recettoriali.

Sicurezza e tollerabilità nella ricerca clinica

Entrambi i composti hanno causato eventi avversi a carico dell'apparato gastrointestinale tipici delle terapie metaboliche a base di incretine.

Tra gli eventi segnalati con maggiore frequenza figurano:

• nausea
• diarrea
• vomito
• stitichezza
• diminuzione dell'appetito

Questi effetti sono stati generalmente più evidenti durante l'aumento della dose.

Negli studi di Fase 2 sull'obesità con retatrutide, gli eventi gastrointestinali sono stati correlati alla dose e prevalentemente da lievi a moderati. Sono stati osservati anche aumenti della frequenza cardiaca dipendenti dalla dose, che hanno raggiunto il picco durante lo studio per poi diminuire successivamente. Il tirzepatide possiede un set di dati sulla sicurezza sostanzialmente più ampio a causa del suo esteso programma di sviluppo di Fase 3 e del successivo uso clinico.

Questa differenza nel grado di maturità delle prove è importante quando si mettono a confronto i due composti.

Maturità della ricerca: una differenza importante

Il profilo dei recettori non è l'unica differenza significativa.

Il tirzepatide è un principio attivo consolidato, che ha ottenuto l'approvazione normativa e vanta una base di evidenze cliniche molto ampia.

Ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE nel 2022 ed è autorizzato per il diabete di tipo 2 e la gestione del peso in popolazioni appropriate.

Il retatrutide è ancora in fase di sperimentazione.

I risultati della Fase 2 hanno portato all’avvio dell’ampio programma TRIUMPH di Fase 3, i cui risultati preliminari hanno cominciato a emergere nel 2026. Tuttavia, il Retatrutide non ha ancora ottenuto l’approvazione normativa. Di conseguenza, attualmente sono disponibili prove cliniche a lungo termine notevolmente più consistenti per il Tirzepatide rispetto al Retatrutide.

Ma allora, cosa distingue effettivamente il retatrutide dal tirzepatide?

La risposta più semplice è attività del recettore del glucagone.

Entrambi i composti attivano:

GIP + GLP-1

Il retatrutide attiva inoltre:

+ glucagone

Quella terza via potrebbe influenzare il dispendio energetico, il metabolismo dei lipidi e l'utilizzo dei substrati, oltre agli effetti sull'appetito e sulla regolazione del glucosio associati alla segnalazione delle incretine. Se ciò produca in ultima analisi vantaggi clinicamente significativi rispetto al duplice agonismo in diverse popolazioni è precisamente una delle domande a cui la ricerca in corso sul Retatrutide intende rispondere.

Retatrutide vs Tirzepatide: sintesi della ricerca

Il tirzepatide ha dimostrato che il duplice agonismo dei recettori GIP e GLP-1 può produrre effetti metabolici che vanno oltre quelli storicamente osservati con il solo agonismo del recettore del GLP-1. Il retatrutide estende lo stesso concetto aggiungendo l'attività sul recettore del glucagone.

I dati pubblicati rappresentano quindi un interessante passo avanti nella ricerca sui peptidi metabolici:

agonismo singolo → agonismo doppio → agonismo triplo

Il tirzepatide dispone attualmente di una base di evidenze molto più ampia e consolidata, che comprende l’approvazione normativa e una vasta ricerca di fase 3.

Il retatrutide è ancora un composto in fase di sperimentazione, ma i risultati clinici ottenuti hanno reso l’agonismo triplo dei recettori un’area importante della ricerca metabolica.

La questione scientifica fondamentale non è quindi semplicemente se il retatrutide o il tirzepatide producano una variazione numerica maggiore del peso corporeo, ma se l’aggiunta di un’attività equilibrata del recettore del glucagone modifichi in modo significativo gli effetti metabolici ottenibili con l’agonismo combinato del GIP e del GLP-1.

Domande Frequenti

Il retatrutide è uguale al tirzepatide?

No. Entrambi attivano i recettori GIP e GLP-1, ma la Retatrutide attiva anche il recettore del glucagone. La Tirzepatide è quindi classificata come doppio agonista, mentre la Retatrutide è un triplo agonista.

Qual è la differenza principale tra Retatrutide e Tirzepatide?

La principale differenza farmacologica riguarda l'attività sui recettori del glucagone. Il tirzepatide agisce sui recettori del GIP e del GLP-1, mentre il retatrutide agisce sui recettori del GIP, del GLP-1 e del glucagone.

Il Retatrutide è più forte del Tirzepatide?

Gli studi clinici pubblicati hanno riportato una significativa riduzione di peso con entrambi i composti, ma i risultati provenienti da studi clinici distinti non dovrebbero essere interpretati come un indicatore diretto della potenza relativa. Uno studio controllato che metta a confronto direttamente i due composti fornirebbe prove più solide a sostegno di tale confronto.

Quale è stato studiato più approfonditamente?

Tirzepatide. Ha completato un ampio programma di sviluppo di Fase 3 e ha ottenuto l'approvazione normativa per indicazioni metaboliche. Retatrutide è più recente ed è ancora in fase di sperimentazione clinica.

Retatrutide è approvato?

No. Il retatrutide rimane un composto sperimentale e non ha ricevuto l'approvazione normativa.

Retatrutide è la stessa cosa di Mounjaro o Zepbound?

No. Mounjaro e Zepbound sono farmaci commerciali contenenti tirzepatide come principio attivo. Il retatrutide è un diverso triplo agonista dei recettori GIP, GLP-1 e glucagone, che è ancora in fase di sperimentazione e attualmente non ha un nome commerciale approvato.

Il tirzepatide è approvato in Europa?

Sì. La tirzepatide è il principio attivo di Mounjaro, che ha un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE per specifiche indicazioni metaboliche.

Perché il retatrutide è chiamato triplo agonista?

Perché una molecola attiva tre recettori di ormoni metabolici: GIP, GLP-1 e glucagone.

Retatrutide e Tirzepatide sono studiati con somministrazione una volta alla settimana?

Sì. I loro profili farmacocinetici prolungati hanno sostenuto la somministrazione settimanale nella ricerca clinica.

Ricerca Correlata

Per una spiegazione più approfondita di come differiscono la segnalazione del GLP-1, del GIP e del glucagone, consultate la nostra guida a GLP-1, agonisti dei recettori doppi e tripli.

I ricercatori possono anche esplorare i profili dei singoli composti per Retatrutide e Tirzepatide, comprese le specifiche analitiche, la documentazione dei lotti e le relative informazioni di ricerca.

Bibliografia

1. Jastreboff AM, et al. Agonista del triplo recettore ormonale retatrutide per l'obesità — Uno studio di fase 2. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide una volta alla settimana per il trattamento dell'obesità. New England Journal of Medicine. 2022.
3. Rosenstock J, et al. Retatrutide, un agonista dei recettori GIP, GLP-1 e glucagone, per le persone con diabete di tipo 2: uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con trattamento attivo, a gruppi paralleli. The Lancet. 2023.
4. Agenzia europea per i medicinali. Mounjaro (tirzepatide): Relazione pubblica di valutazione europea.
5. Eli Lilly and Company. Sviluppo clinico del retatrutide e aggiornamenti sul programma TRIUMPH.