Retatrutide vs Tirzepatide : quelle est la différence ?
Retatrutide et Tirzépatide sont deux peptides métaboliques étroitement apparentés, mais ils diffèrent sur un point fondamental : Le tirzépatide active deux récepteurs d'hormones métaboliques, tandis que le rétatrutide en active trois.
Le tirzépatide est un double agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 doté d'une vaste base de données cliniques et d'une autorisation réglementaire pour des indications métaboliques. Le rétatrutide ajoute une activité sur le récepteur du glucagon (GCGR) à l'agonisme des récepteurs du GIP et du GLP-1 et fait l'objet de recherches en tant que triple agoniste de nouvelle génération.
Cette comparaison examine les différences entre le Rétatrutide et le Tirzépatide en termes d'activité des récepteurs, de mécanisme, de résultats de perte de poids publiés, d'effets métaboliques, de développement clinique et de statut de recherche actuel.
Retatrutide vs Tirzépatide en un coup d'œil
| Caractéristique | Retatrutide | Tirzépatide |
|---|---|---|
| Type de peptide | Agoniste à triple récepteur | Agoniste à double récepteur |
| Récepteur du GLP-1 | ✓ | ✓ |
| Récepteur GIP | ✓ | ✓ |
| Récepteur du glucagon | ✓ | — |
| Domaine de recherche principal | Obésité et maladie métabolique | Obésité, gestion du poids et diabète de type 2 |
| Essais cliniques sur l'obésité publiés | Données de phase 2 et de phase 3 émergentes | Vaste programme de phase 3 |
| Statut réglementaire | Expérimental | Médicament approuvé |
| Demi-vie approximative | ~6 jours | ~5 jours |
| Fréquence posologique étudiée cliniquement | Une fois par semaine | Une fois par semaine |
La distinction la plus importante n'est donc pas que les deux composés appartiennent à des classes complètement différentes. Plutôt, Le rétatrutide étend le concept du double agoniste établi par le tirzépatide en introduisant une activité sur le récepteur du glucagon.
Qu'est-ce que Tirzépatide?
Le tirzépatide est le principe actif pharmaceutique utilisé dans les médicaments commerciaux Mounjaro et Zepbound. Il s'agit d'un peptide synthétique conçu pour activer à la fois le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
La signalisation des récepteurs du GLP-1 est associée à la sécrétion d'insuline glucose-dépendante, à une sécrétion réduite de glucagon en cas d'hyperglycémie, au ralentissement de la vidange gastrique et à la régulation de l'appétit.
Le GIP fournit une voie incrétine supplémentaire impliquée dans la sécrétion d'insuline, le métabolisme des nutriments et la régulation métabolique.
La combinaison des deux voies au sein d'une seule molécule a représenté un développement important au-delà des agonistes du GLP-1 seuls tels que le sémaglutide.
Le tirzépatide a ensuite fait l'objet d'études dans le cadre d'un vaste programme clinique portant sur le diabète de type 2, l'obésité et les affections métaboliques associées.
Qu'est-ce que Retatrutide?
Le rétatrutide est un agoniste peptidique synthétique ciblant trois récepteurs simultanément : GIP, GLP-1 et glucagon (GCG/GCGR).
Les deux premières cibles chevauchent celles du tirzépatide. La principale différence réside dans l'ajout d'un agonisme du récepteur du glucagon.
Le glucagon est généralement associé à la régulation du glucose hépatique, mais la signalisation des récepteurs du glucagon influence également le métabolisme des lipides, l'utilisation des substrats et la dépense énergétique.
La justification du rétatrutide est donc de combiner les effets sur l'appétit et le métabolisme associés à la signalisation des incrétines avec une voie supplémentaire affectant potentiellement la dépense énergétique.
Cela a conduit à décrire le Rétatrutide comme un triple agoniste.
La différence clé : le double contre le triple agonisme
La progression entre plusieurs grandes classes de peptides métaboliques peut être simplifiée comme suit :
Sémaglutide GLP-1
Tirzépatide → GIP + GLP-1
Retatrutide → GIP + GLP-1 + glucagon
Cependant, le simple fait de compter les récepteurs ne permet pas d'établir qu'un composé est intrinsèquement “ meilleur ” qu'un autre. L'effet biologique dépend de facteurs tels que la puissance des récepteurs, l'équilibre des récepteurs, la pharmacocinétique, la dose et les caractéristiques de la population étudiée.
Le composant de glucagon supplémentaire n'en reste pas moins la distinction pharmacologique déterminante entre le rétatrutide et le tirzepatide.
Pourquoi ajouter une activité de récepteur du glucagon ?
La signalisation du GLP-1 et du GIP affecte principalement l'appétit, la régulation du glucose et le métabolisme des nutriments. L'activation du récepteur du glucagon introduit une autre voie métabolique.
Des preuves expérimentales suggèrent que la signalisation du glucagon peut augmenter la dépense énergétique et influencer l'oxydation des lipides et l'utilisation des substrats. Les chercheurs ont par conséquent examiné si une activité du glucagon soigneusement équilibrée pouvait compléter les effets produits par l'agonisme du GLP-1 et du GIP.
Le rétatrutide représente l'un des tests cliniques les plus avancés de cette stratégie à triple récepteur.
Retatrutide vs Tirzepatide : résultats sur la perte de poids
Les deux composés ont entraîné des réductions substantielles du poids corporel lors des essais cliniques. Une comparaison directe nécessite toutefois de la prudence, car les principaux essais sur l'obésité concernant le Rétatrutide et le Tirzépatide ont été des études distinctes impliquant différents participants, protocoles, durées de traitement et doses.
Ce n'étaient pas des essais comparatifs directs.
Tirzépatide
Dans l'essai de phase 3 SURMOUNT-1, des adultes souffrant d'obésité ou de surpoids sans diabète ont été étudiés pendant 72 semaines.
Les variations moyennes du poids corporel étaient les suivantes :
| Dose de tirzépatide | Variation moyenne du poids à 72 semaines |
|---|---|
| 5 mg | −15,01 TP3T |
| 10 mg | −19,51 TP3T |
| 15 mg | −20,91 TP3T |
| placebo | −3,11 TP3T |
Ces résultats ont établi le tirzépatide comme l'un des composés métaboliques les plus efficaces étudiés dans le cadre de grands essais cliniques de phase 3 sur l'obésité.
Retatrutide
Dans l'essai clinique de phase 2 publié sur le rétatrutide concernant l'obésité, des adultes souffrant d'obésité ou de surpoids ont été étudiés pendant 48 semaines.
Les variations du poids corporel moyen comprenaient :
| Dose de rétatrutide | Variation moyenne du poids à 48 semaines |
|---|---|
| 1 mg | −8,71 TP3T |
| groupes combinés de 4 mg | −17,11 TP3T |
| groupes combinés de 8 mg | −22,81 TP3T |
| 12 mg | −24,21 TP3T |
| placebo | −2,11 TP3T |
À la dose la plus élevée étudiée, la réduction moyenne a atteint 24,21 TP3T à 48 semaines. Fait important, la courbe de perte de poids de l'étude de phase 2 publiée n'avait pas clairement atteint un plateau à la semaine 48.
Ces résultats ont suscité un intérêt considérable pour la recherche afin de déterminer si le triple agonisme GIP/GLP-1/glucagon pourrait prolonger les effets métaboliques observés avec les composés antérieurs à base d'incrétine.
Les pourcentages de rétatrutide et de tirzépatide peuvent-ils être comparés directement ?
Pas de manière fiable.
Il serait tentant de comparer les chiffres de 24,21 TP3T pour le rétatrutide et de 20,91 TP3T pour le tirzépatide, et d'en conclure que le rétatrutide a entraîné une perte de poids supérieure d'environ trois points de pourcentage. Ce serait toutefois une interprétation trop simpliste.
La silhouette de Retatrutide provient d'un étude de phase 2 de 48 semaines, tandis que le chiffre concernant le tirzépatide provenait d'un étude de Phase 3 de 72 semaines. Les essais différaient par leur conception, les caractéristiques des participants, les protocoles de titration et d'autres variables. Une véritable comparaison de l'efficacité requerrait idéalement un essai comparatif direct randomisé.
Les données disponibles permettent donc d'affirmer que les deux composés ont démontré des réductions de poids exceptionnellement importantes lors de recherches cliniques, tandis que les résultats de phase 2 du Rétatrutide ont fourni une justification solide pour la poursuite de l'étude du triple agonisme.
Effets métaboliques au-delà du poids corporel
L'intérêt de la recherche pour ces deux peptides va au-delà de la perte de poids.
Le tirzépatide a fait l'objet d'études approfondies concernant ses effets sur :
- contrôle glycémique
- sensibilité à l'insuline
- glycémie à jeun
- HbA1c
- tour de taille
- paramètres lipidiques
- pression artérielle
- plusieurs affections associées à l'obésité
La recherche sur le rétatrutide a également signalé des modifications dans de multiples mesures cardiométaboliques. Son composant récepteur du glucagon est particulièrement intéressant car il pourrait influencer la dépense énergétique et le métabolisme des lipides par des mécanismes qui diffèrent de la signalisation pure des incrétines.
Cela représente l'une des questions mécanistiques les plus importantes concernant les triples agonistes.
Demi-vie du rétatrutide par rapport au tirzépatide
Les deux peptides ont été modifiés pour une activité biologique prolongée compatible avec une administration hebdomadaire dans les essais cliniques.
Le tirzépatide a une demi-vie d'élimination d'environ cinq jours.
La demi-vie rapportée du rétatrutide est d'environ six jours.
Leurs profils pharmacocinétiques sont donc globalement similaires en termes de fréquence d'administration étudiée cliniquement, malgré leurs profils récepteurs différents.
Sécurité et tolérabilité dans la recherche clinique
Les deux composés ont produit des effets indésirables gastro-intestinaux typiques des thérapies métaboliques à base d'incrétine.
Les événements fréquemment signalés comprennent :
- nausée
- diarrhée
- vomissement
- constipation
- appétit réduit
Ces effets ont généralement été plus prononcés lors de l'augmentation de la dose.
Dans l'étude de phase 2 sur l'obésité portant sur le rétatrutide, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient liés à la dose et principalement d'intensité légère à modérée. Des augmentations de la fréquence cardiaque dépendantes de la dose ont également été observées, atteignant un pic pendant l'étude avant de diminuer par la suite. Le tirzépatide dispose d'une base de données de sécurité sensiblement plus vaste en raison de son programme de développement étendu de phase 3 et de son utilisation clinique ultérieure.
Cette différence dans la maturité des données probantes est importante lors de la comparaison des deux composés.
Maturité de la recherche : une différence importante
Le profil des récepteurs n'est pas la seule distinction majeure.
Le tirzépatide est un composé pharmaceutique établi, doté d'une autorisation de mise sur le marché et d'une base de données cliniques très vaste.
Il a obtenu une autorisation de mise sur le marché européenne en 2022 et est autorisé pour le diabète de type 2 et la gestion du poids dans les populations appropriées.
Le rétatrutide reste au stade de recherche.
Ses résultats de phase 2 ont conduit au vaste programme de phase 3 TRIUMPH, et les premiers résultats globaux de la phase 3 ont commencé à émerger en 2026. Cependant, le rétatrutide n'a pas reçu d'approbation réglementaire. Par conséquent, il existe actuellement beaucoup plus de données cliniques à long terme pour le tirzépatide que pour le rétatrutide.
Alors, qu'est-ce qui différencie réellement le rétatrutide du tirzépatide ?
La réponse la plus simple est activité du récepteur du glucagon.
Les deux composés activent :
GIP + GLP-1
Le rétatrutide active également :
+ glucagon
Cette troisième voie pourrait influencer la dépense énergétique, le métabolisme des lipides et l'utilisation des substrats, en plus des effets sur l'appétit et la régulation du glucose associés à la signalisation des incrétines. La question de savoir si cela procure en fin de compte des avantages cliniquement significatifs par rapport au double agonisme dans différentes populations est précisément l'une des questions à laquelle la recherche en cours sur le Rétatrutide vise à répondre.
Retatrutide vs Tirzepatide : résumé de la recherche
Le tirzépatide a démontré qu'un agonisme combiné des récepteurs du GIP et du GLP-1 pouvait produire des effets métaboliques allant au-delà de ceux historiquement observés avec le seul agonisme du récepteur du GLP-1. Le rétatrutide pousse ce même concept plus loin en y ajoutant une activité sur le récepteur du glucagon.
Les données publiées représentent donc une progression intéressante dans la recherche sur les peptides métaboliques :
agonisme simple → double agonisme → triple agonisme
Le tirzépatide dispose actuellement d'une base de données probantes beaucoup plus vaste et mature, comprenant une approbation réglementaire et des recherches approfondies de phase 3.
Le rétatrutide reste un composé expérimental, mais ses résultats cliniques ont fait du triple agonisme des récepteurs un domaine important de la recherche métabolique.
La question scientifique clé n'est par conséquent pas simplement de savoir si le rétatrutide ou le tirzépatide produit une variation numérique plus importante du poids corporel, mais si l'ajout d'une activité équilibrée du récepteur du glucagon modifie significativement les effets métaboliques réalisables avec la double agonie GIP et GLP-1.
Questions fréquemment posées
Le rétatrutide est-il le même que le tirzépatide ?
Non. Tous deux activent les récepteurs du GIP et du GLP-1, mais le rétatrutide active en outre le récepteur du glucagon. Le tirzépatide est donc classé comme un double agoniste, tandis que le rétatrutide est un triple agoniste.
Quelle est la principale différence entre le rétatrutide et le tirzépatide ?
La principale différence pharmacologique est l'activité du récepteur du glucagon. Le tirzépatide cible les récepteurs du GIP et du GLP-1, tandis que le rétatrutide cible les récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon.
Le rétatrutide est-il plus puissant que le tirzépatide ?
Des essais publiés ont rapporté des réductions de poids substantielles avec les deux composés, mais les résultats d'essais cliniques distincts ne doivent pas être interprétés comme une mesure directe de la puissance relative. Une étude comparative contrôlée fournirait des preuves plus solides pour une telle comparaison.
Lequel a été le plus étudié ?
Le tirzépatide a achevé un vaste programme de développement de phase 3 et a obtenu l'autorisation de mise sur le marché pour des indications métaboliques. Le rétatrutide est plus récent et fait toujours l'objet d'études cliniques.
Le rétatrutide est-il approuvé ?
Non. Le rétatrutide reste un composé expérimental et n'a pas reçu d'approbation réglementaire.
Le rétatrutide est-il le même que le Mounjaro ou le Zepbound ?
Non. Mounjaro et Zepbound sont des médicaments commerciaux contenant du tirzépatide comme principe actif. Le rétatrutide est un autre agoniste triple des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon qui reste expérimental et ne possède actuellement pas de nom de marque commercial approuvé.
Le tirzépatide est-il approuvé en Europe ?
Oui. Le tirzépatide est la substance active de Mounjaro, qui dispose d'une autorisation de mise sur le marché dans l'UE pour des indications métaboliques spécifiques.
Pourquoi le rétatrutide est-il appelé un triple agoniste ?
Parce qu'une seule molécule active trois récepteurs d'hormones métaboliques : le GIP, le GLP-1 et le glucagon.
Le rétatrutide et le tirzepatide sont-ils étudiés une fois par semaine ?
Oui. Leurs profils pharmacocinétiques prolongés ont soutenu une administration hebdomadaire dans la recherche clinique.
Recherches associées
Pour une explication plus détaillée de la façon dont la signalisation du GLP-1, du GIP et du glucagon diffère, consultez notre guide sur agonistes des récepteurs du GLP-1, duals et triples.
Les chercheurs peuvent également explorer les profils des composés individuels pour Retatrutide et Tirzépatide, y compris les spécifications analytiques, la documentation des lots et les informations de recherche associées.
Références
- Jastreboff AM, et al. Agoniste des récepteurs à triple hormone, le rétatrutide, dans l'obésité — Essai de phase 2. New England Journal of Medicine. 2023.
- Jastreboff AM, et al. Tirzépatide une fois par semaine pour le traitement de l'obésité. New England Journal of Medicine. 2022.
- Rosenstock J, et al. Retatrutide, un agoniste des récepteurs du GIP, du GLP-1 et du glucagon, chez les personnes atteintes de diabète de type 2 : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et comparateur actif, en groupes parallèles. The Lancet. 2023.
- Agence européenne des médicaments. Mounjaro (tirzépatide) : Rapport public européen d'évaluation.
- Eli Lilly and Company. Développement clinique du rétatrutide et mises à jour du programme TRIUMPH.