Retatrutide vs Tirzepatide: care este diferența?

Retatrutidă și Tirzepatidă sunt doi peptide metabolice strâns înrudite, dar ele diferă printr-un aspect fundamental: Tirzepatida activează doi receptori ai hormonilor metabolici, în timp ce Retatrutida activează trei.

Tirzepatida este un agonist dual al receptorilor GIP/GLP-1, cu o bază extinsă de dovezi clinice și aprobare de reglementare pentru indicații metabolice. Retatrutida adaugă activitatea receptorului de glucagon (GCGR) la agonismul receptorilor GIP și GLP-1 și este investigată ca un triplu agonist de nouă generație.

Această comparație examinează diferențele dintre Retatrutidă și Tirzepatidă în ceea ce privește activitatea receptorilor, mecanismul, rezultatele publicate privind scăderea în greutate, efectele metabolice, dezvoltarea clinică și stadiul actual al cercetării.

Retatrutide vs Tirzepatide dintr-o privire

Cea mai importantă distincție nu este, prin urmare, aceea că cei doi compuși aparțin unor clase complet diferite. Mai degrabă, Retatrutida extinde conceptul de agonist dual stabilit de Tirzepatidă prin introducerea activității receptorului de glucagon.

Ce este Tirzepatidă?

Tirzepatida este ingredientul farmaceutic activ utilizat în medicamentele comerciale Mounjaro și Zepbound. Este o peptidă sintetică concepută pentru a le activa pe ambele receptorul polipeptidului insulinotrop dependent de glucoză (GIP) și receptorul peptidului-1 similar glucagonului (GLP-1).

Semnalizarea receptorilor GLP-1 este asociată cu secreția de insulină dependentă de glucoză, reducerea secreției de glucagon în condiții de hiperglicemie, golirea gastrică întârziată și reglarea apei-tidei / apetitului.

GIP furnizează o cale incretinică suplimentară implicată în secreția de insulină, prelucrarea nutrienților și reglarea metabolică.

Combinarea celor două căi într-o singură moleculă a reprezentat o dezvoltare importantă dincolo de agoniștii exclusivi ai GLP-1, cum ar fi Semaglutida.

Tirzepatida a fost ulterior investigată printr-un program clinic amplu care a vizat diabetul de tip 2, obezitatea și afecțiunile metabolice asociate.

Ce este Retatrutidă?

Retatrutida este un agonist peptidic sintetic care are ca țintă trei receptori simultan: GIP, GLP-1 și glucagon (GCG/GCGR).

Primele două ținte se suprapun cu Tirzepatidul. Diferența majoră este adăugarea agonismului receptorului de glucagon.

Glucagonul este asociat în mod obișnuit cu reglarea glucozei hepatice, dar semnalizarea receptorului de glucagon influențează, de asemenea, metabolismul lipidelor, utilizarea substratului și consumul de energie.

Principiul care stă la baza Retatrutide este, prin urmare, acela de a combina efectele asupra apetitului și cele metabolice asociate semnalizării incretinice cu o cale suplimentară care afectează potențial consumul de energie.

Acest lucru a făcut ca Retatrutida să fie descrisă drept un agonist triplu.

Diferența cheie: agonismul dual versus cel triplu

Progresia dintre mai multe clase majore de peptide metabolice poate fi simplificată astfel:

Semaglutidă → GLP-1

Tirzepatidă → GIP + GLP-1

Retatrutidă → GIP + GLP-1 + glucagon

Cu toate acestea, simpla numărare a receptorilor nu stabilește că un compus este inerent “mai bun” decât altul. Efectul biologic depinde de factori precum potența receptorilor, echilibrul receptorilor, farmacocinetica, doza și caracteristicile populației studiate.

Componenta suplimentară de glucagon este totuși distincția farmacologică definitorie între Retatrutidă și Tirzepatidă.

De ce să adăugați activitatea receptorului de glucagon?

Semnalizarea GLP-1 și GIP afectează în principal apetitul, reglarea glucozei și metabolismul nutrienților. Activarea receptorilor de glucagon introduce o altă cale metabolică.

Dovezile experimentale sugerează că semnalizarea glucagonului poate crește consumul de energie și poate influența oxidarea lipidelor și utilizarea substratului. Prin urmare, cercetătorii au investigat dacă o activitate a glucagonului echilibrată cu atenție poate completa efectele produse de agonismul GLP-1 și GIP.

Retatrutida reprezintă unul dintre cele mai avansate teste clinice ale acestei strategii cu triplu receptor.

Retatrutide vs Tirzepatide: descoperiri privind scăderea în greutate

Ambele compuși au produs reduceri substanțiale ale greutății corporale în timpul studiilor clinice. O comparație directă necesită totuși prudență, deoarece principalele studii privind obezitatea pentru Retatrutide și Tirzepatide au fost studii separate care implică participanți, protocoale, durate ale tratamentului și doze diferite.

Nu au fost studii comparative directe.

Tirzepatidă

În studiul de faza 3 SURMOUNT-1, adulții cu obezitate sau supraponderali fără diabet au fost studiați timp de 72 de săptămâni.

Modificările medii ale greutății corporale au fost:

Aceste rezultate au consacrat Tirzepatida drept unul dintre cei mai eficienți compuși metabolici investigați în studiile clinice de fază 3 privind obezitatea.

Retatrutidă

În studiul de fază 2 publicat privind retatrutida pentru obezitate, adulții cu obezitate sau supraponderali au fost studiați timp de 48 de săptămâni.

Modificările medii ale greutății corporale au inclus:

La cea mai mare doză investigată, reducerea medie a ajuns la 24,21 TP3T la 48 de săptămâni. Important de menționat este că curba de scădere în greutate din studiul de Faza 2 publicat nu ajunsese încă la un platou clar în săptămâna 48.

Aceste descoperiri au generat un interes considerabil în rândul cercetătorilor cu privire la posibilitatea ca agonismul triplu GIP/GLP-1/glucagon să extindă efectele metabolice observate la compușii anteriori bazați pe incretine.

Pot fi comparate direct procentajele pentru Retatrutidă și Tirzepatidă?

Nu în mod sigur.

Este tentant să comparăm valoarea de 24,21 TP3T pentru Retatrutide cu cea de 20,91 TP3T pentru Tirzepatide și să concluzionăm că Retatrutide a determinat o pierdere în greutate cu aproximativ trei puncte procentuale mai mare. Aceasta ar fi o interpretare prea simplistă.

Figura Retatrutide a provenit din Studiu de faza 2 de 48 de săptămâni, în timp ce cifra pentru Tirzepatide provine de la un Studiu de faza 3 de 72 de săptămâni. Studiile au diferit ca design, caracteristici ale participanților, protocoale de titrare și alte variabile. O comparație veridică a eficacității ar necesita în mod ideal un studiu comparativ direct randomizat.

Prin urmare, dovezile disponibile susțin afirmația că ambiemți compuși au demonstrat reduceri neobișnuit de mari în greutate în cercetarea clinică, în timp ce rezultatele din Faza 2 ale Retatrutide au oferit o motivație puternică pentru continuarea investigării agonismului triplu.

Efecte metabolice dincolo de greutatea corporală

Interesul de cercetare pentru ambele peptide depășește reducerea greutății.

Tirzepatida a fost studiată în mod extins pentru efectele asupra:

• control glicemic
• sensibilitate la insulină
• glicemie a jeun
• HbA1c
• circumferința taliei
• parametri lipidici
• tensiune arterială
• mai multe afecțiuni asociate obezității

Cercetarea privind retatrutida a raportat în mod similar modificări în cadrul mai multor indicatori cardiometabolici. Componenta sa de receptor pentru glucagon este deosebit de interesantă deoarece poate influența consumul de energie și metabolismul lipidic prin mecanisme care diferit de semnalizarea pur incretinică.

Aceasta reprezintă una dintre cele mai importante întrebări mecanistice referitoare la agoniștii tripli.

Timpul de înjumătățire al Retatrutide comparativ cu Tirzepatide

Ambii peptide au fost proiectați pentru o activitate biologică prelungită, compatibilă cu administrarea o dată pe săptămână în studiile clinice.

Tirzepatidul are un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ cinci zile.

Retatrutida are un timp de înjumătățire raportat de aproximativ șase zile.

Prin urmare, profilurile lor farmacocinetice sunt în linii generale similare în ceea ce privește frecvența de dozare investigată clinic, în ciuda profilurilor lor diferite la nivelul receptorilor.

Siguranță și tolerabilitate în cercetarea clinică

Ambele compuși au produs evenimente adverse gastrointestinale tipice terapiilor metabolice bazate pe incretină.

Printre evenimentele raportate frecvent se numără:

• greață
• diaree
• vărsături
• constipație
• apetit redus

Aceste efecte au fost, în general, cel mai vizibile în timpul escaladării dozei.

În studiul de faza 2 privind obezitatea cu retatrutidă, evenimentele gastrointestinale au fost legate de doză și, în mod predominant, ușoare până la moderate. De asemenea, s-au observat creșteri ale ritmului cardiac dependente de doză, care au atins un vârf în timpul studiului și ulterior au scăzut. Tirzepatida are un set de date privind siguranța substanțial mai mare datorită programului său extins de dezvoltare din faza 3 și a utilizării clinice ulterioare.

Această diferență în maturitatea dovezilor este importantă atunci când se compară cei doi compuși.

Maturitatea cercetării: o diferență importantă

Profilul receptorilor nu este singura distincție majoră.

Tirzepatida este un compus farmaceutic consacrat, cu aprobare de reglementare și o bază de dovezi clinice foarte mare.

A primit autorizația de introducere pe piață din partea UE în 2022 și este autorizat pentru diabetul de tip 2 și managementul greutății la populațiile corespunzătoare.

Retatrutida rămâne în stadiul de investigație.

Descoperirile din faza 2 au condus la amplul program de fază 3 TRIUMPH, iar rezultatele preliminare din faza 3 au început să apară în 2026. Cu toate acestea, Retatrutide nu a primit aprobare de reglementare. În consecință, există în prezent mult mai multe dovezi clinice pe termen lung pentru Tirzepatide decât pentru Retatrutide.

Deci, ce face, de fapt, Retatrutida să fie diferită de Tirzepatidă?

Cel mai simplu răspuns este activitatea receptorului de glucagon.

Ambele compuși activează:

GIP + GLP-1

Retatrutide activează suplimentar:

+ glucagon

Această a treia cale poate influența consumul de energie, metabolismul lipidic și utilizarea substratului, pe lângă efectele de reglare a apetitului și a glucozei asociate semnalizării incretinice. Dacă acest lucru produce în cele din urmă avantaje semnificative clinic față de dublul agonism în rândul diferitelor populații este tocmai una dintre întrebările pe care cercetarea în curs privind Retatrutide urmărește să le răspundă.

Retatrutide vs Tirzepatide: rezumatul cercetării

Tirzepatide a demonstrat că acțiunea agonistă combinată asupra receptorilor GIP și GLP-1 poate produce efecte metabolice care le depășesc pe cele observate istoric doar prin agonismul receptorului GLP-1. Retatrutide extinde același concept prin adăugarea activității receptorului de glucagon.

Evidențele publicate reprezintă, prin urmare, o progresie interesantă în cercetarea peptidică metabolică:

agonist unic → agonist dual → agonist triplu

Tirzepatide are în prezent o bază de dovezi mult mai mare și mai matură, incluzând aprobarea de reglementare și cercetări extinse de faza 3.

Retatrutida rămâne un compus investigațional, dar rezultatele sale clinice au transformat agonismul cu triplu receptor într-o zonă importantă a cercetării metabolice.

Prin urmare, întrebarea științifică cheie nu este pur și simplu dacă Retatrutide sau Tirzepatide produce o modificare numerică mai mare a greutății corporale, ci dacă adăugarea unei activități echilibrate a receptorului de glucagon modifică semnificativ efectele metabolice care pot fi obținute prin agonismul combinat GIP și GLP-1.

Întrebări Frecvente

Este Retatrutide același lucru cu Tirzepatide?

Nu. Ambele activează receptorii GIP și GLP-1, dar Retatrutida activează suplimentar receptorul de glucagon. Prin urmare, Tirzepatida este clasificată ca un agonist dual, în timp ce Retatrutida este un agonist triplu.

Care este principala diferență între Retatrutidă și Tirzepatidă?

Principala diferență farmacologică este activitatea receptorului de glucagon. Tirzepatida are ca țintă receptorii GIP și GLP-1, în timp ce Retatrutida are ca țintă receptorii GIP, GLP-1 și de glucagon.

Este Retatrutide mai puternic decât Tirzepatide?

Studiile publicate au raportat reduceri substanziale în greutate cu ambii compuși, dar rezultatele din studii clinice separate nu trebuie interpretate ca o măsură directă a potenței relative. Un studiu controlat de tip cap la cap ar oferi dovezi mai puternice pentru o astfel de comparație.

Care a fost studiat mai extins?

Tirzepatida. A finalizat un program extins de dezvoltare de faza 3 și are aprobare de reglementare pentru indicații metabolice. Retatrutida este mai nouă și rămâne în investigație clinică.

Este Retatrutide aprobat?

Nu. Retatrutida rămâne un compus investigațional și nu a primit aprobare de reglementare.

Este Retatrutide același lucru cu Mounjaro sau Zepbound?

Nu. Mounjaro și Zepbound sunt medicamente comerciale care conțin Tirzepatidă ca substanță activă. Retatrutida este un agonist triplu al receptorilor GIP, GLP-1 și glucagon, diferit, care se află încă în stadiul de investigație și nu are în prezent o denumire comercială aprobată.

Este Tirzepatida aprobată în Europa?

Da. Tirzepatida este substanța activă din Mounjaro, care deține autorizație de punere pe piață în UE pentru indicații metabolice specifice.

De ce este Retatrutida numită un triplu agonist?

Deoarece o moleculă activează trei receptori ai hormonilor metabolici: GIP, GLP-1 și glucagon.

Sunt Retatrutide și Tirzepatide studiate o dată pe săptămână?

Da. Profilele lor farmacocinetice prelungite au susținut administrarea o dată pe săptămână în cercetarea clinică.

Cercetări conexe

Pentru o explicație mai detaliată a modului în care semnalizarea GLP-1, GIP și glucagon diferă, consultați ghidul nostru despre agoniști de receptori GLP-1, duali și tripli.

Cercetătorii pot, de asemenea, să exploreze profilurile compușilor individuali pentru Retatrutidă și Tirzepatidă, inclusiv specificațiile analitice, documentația lotului și informațiile de cercetare aferente.

Referințe

1. Jastreboff AM și colab. Agonistul a trei hormoni receptori Retatrutide pentru obezitate — Un studiu de faza 2. New England Journal of Medicine. 2023.
2. Jastreboff AM și colab. Tirzepatidă Administrată O Dată Pe Săptămână Pentru Tratamentul Obezității. New England Journal of Medicine. 2022.
3. Rosenstock J, et al. Retatrutida, un agonist al receptorilor GIP, GLP-1 și glucagon, pentru persoanele cu diabet zaharat de tip 2: un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și controlat activ, în grupe paralele. The Lancet. 2023.
4. Agenția Europeană pentru Medicamente. Mounjaro (tirzepatide): Raportul Public European de Evaluare.
5. Eli Lilly and Company. Evoluția clinică a retatrutide și actualizări privind programul TRIUMPH.